Gewinner der Karl Max von Bauernfeind-Medaille 2016
Synthese
fatum 6 | , S. 73
Inhalt

CRISPR-Genomeditierung

Kommentar

CRISPR/Cas9 ist ein molekularbiologisches Werkzeug, das über Fachkreise hinaus Bekanntheit erlangt hat und meist als revolutionär bezeichnet wird. Hoffnungen in Medizin und Forschung, aber auch die Angst vor „Designerbabies“ oder Gendoping werden mit CRISPR/Cas9 assoziiert, da nun die sogenannte Genomeditierung, also die gezielte Veränderung des Genoms, einfacher, präziser und billiger als je zuvor ist. Führende Wissenschaftler sprachen sich im März 2015 in den renommierten Wissenschaftszeitschriften Nature und Science für einen Forschungsstopp im Bereich der Genomeditierung der Keimbahn des Menschen, also der Erzeugung vererbbarer genetischer Veränderungen, aus. Gesellschaftlichen Akzeptanzverlust und gesetzliche Einschränkungen auch in anderen Bereichen der Forschung mit CRISPR/Cas9 wollten die Forscher von vorneherein verhindern, indem sie die Gesellschaft dazu aufriefen, über ethische Grenzen für die Anwendung der neuen Technologie zu diskutieren. Wenig später, im April 2015, berichteten chinesische Wissenschaftler bereits von der Manipulation menschlicher Embryonen mit CRISPR/Cas9. Diese waren schon vor dem Experiment nicht überlebensfähig, und nur bei einem Bruchteil der Embryonen war das Experiment erfolgreich: Es konnte eine Mutation im ß-globin-Gen, Ursache für die Blutkrankheit ß-Thalassämie, korrigiert werden.1 Die Veröffentlichung wurde in Forschungskreisen trotzdem stark kritisiert und erzeugte ein riesiges Medienecho. Vom Überschreiten einer moralischen Grenze war die Rede, handelte es sich doch um ein Experiment, das dem Tabubruch der genetischen Manipulation des Menschen sehr nahe kam.

Kontroverse und revolutionäre Verfahren in der Reproduktionsmedizin gab es jedoch bereits seit der Geburt von Louise Brown 1978, des ersten Menschen, der durch in vitro Befruchtung gezeugt wurde.* Von Gott spielen und die Evolution lenken, wie in den Medien immer wieder formuliert, ist der Mensch aber (zum Glück) noch weit entfernt. Um Leben zu schaffen oder gezielt in die Evolutionsgeschichte einzugreifen, braucht es mehr als DNA-Synthese und deren Manipulation. Lebewesen bestehen aus mehr als nur DNA, und selbst das Wissen um ihre Rolle für alle biologischen Prozesse ist im Detail immer noch unvollständig. Der Begriff synthetische Biologie wurde schon vor 100 Jahren benutzt, doch können heute lediglich Protozellen, nicht viel mehr als leere Behälter für die zelluläre Maschinerie, und Genome von Bakterien synthetisiert werden.3 Das Humangenomprojekt versprach schon vor 15 Jahren, die biologische Entwicklung sowie alle Krankheiten des Menschen vollständig erklärbar zu machen, musste jedoch feststellen, dass das Genom komplexer ist als erhofft.

Wird CRISPR/Cas9 der Genomforschung nun endlich zum Durchbruch verhelfen und eine Revolution unseres Verständnisses vom Menschen herbeiführen? Der Wissenschaftstheoretiker Thomas S. Kuhn beschrieb in seinem Werk The Structure of Scientific Revolutions die Bedingungen für wissenschaftliche Revolutionen und deren Prozess. Nach Kuhn gibt es eine Phase der Normalforschung, in der genau definierte Forschungsfragen beantwortet werden, beispielsweise welche Funktion ein bestimmter Abschnitt im Genom hat. Einen Paradigmenwechsel, also eine wissenschaftliche Revolution, gibt es nach Kuhn dann, wenn sich Forschungsergebnisse häufen, die eine vorherrschende Theorie unstimmig machen.4 Im Fall von CRISPR/Cas9 ist das nicht zu erwarten. Die Manipulation des Genoms ist neben Synthese und Sequenzierung eine der drei experimentellen Vorgehensweisen, die schon seit Jahrzehnten dabei hilft, die Aufgabe von Genen zu erforschen. Ergebnisse, die durch CRISPR/Cas9 generiert werden, dienen weiterhin dazu, die vielen Rätsel der Genfunktionen zu lösen. Ob man nun das Werkzeug als revolutionäre oder als evolutionäre Stufe in der Technikentwicklung sieht: Es wird mit großer Wahrscheinlichkeit lediglich die Normalforschung beschleunigen und ist damit keine Revolution nach Kuhn.

CRISPR (die Abkürzung steht für Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ist ein Abschnitt von Bakteriengenomen, in das virale DNA eingebaut werden kann. Diese dient als molekulares Gedächtnis, als ein einfaches Immunsystem, das benötigt wird, wenn das Virus zu einem späteren Zeitpunkt das Bakterium noch einmal befällt. Das Protein Cas9 kann nämlich mithilfe der Gedächtnissequenz die Virus-DNA wiedererkennen und sie unschädlich machen, indem es sie in Stücke schneidet. Deshalb auch die Bezeichnung „Genschere“. Durch CRISPR können sich Bakterien also effizient gegen Bakteriophagen – Viren, die ausschließlich Bakterien angreifen – schützen.

Seit dieser Entdeckung von Bakterienforschern, bis zur ersten Demonstration, dass CRISPR auch für gentechnische Veränderungen in Zellen von Säugetieren verwendet werden kann, vergingen etwa 25 Jahre.5 Dazu mussten an CRISPR selbst einige gentechnische Veränderungen vorgenommen werden, damit das eingeschleuste Cas9 Protein in Zellen in ausreichender Menge produziert wird und noch präziser an der erwünschten Stelle einen Schnitt setzt.6 Das CRISPR-System kann so nun Gene funktionsunfähig machen oder durch Austausch von defekten Sequenzen genetisch bedingte Krankheiten beheben. Das ist nichts grundlegend Neues, die erste Genersetzung in Hefezellen wurde bereits 1979 durchgeführt. Danach wurden diverse Techniken entwickelt und verbessert, die auch in menschlichen Zellen funktionieren. CRISPR/Cas9 übertrifft seine Vorgänger jedoch in puncto Kosten, Schnelligkeit und Effizienz bei Weitem.7 Statt mehreren Monaten dauert die Entwicklung einer gentechnisch veränderten Maus für die Forschung an genetisch bedingten Krankheiten nun vier Wochen, und auch die Entwicklung und Herstellung von Gentherapeutika für den Menschen ist einfacher und billiger.

Rund 5000 monogenetisch bedingte Krankheiten, die auf den Defekt eines einzelnen Gens zurückzuführen sind, sind bekannt.8 Auch monogenetische und natürlich vorkommende genetische Optimierungen gibt es, wie die Mutation des Myostatin-Gens, die Menschen zu regelrechten Muskelpaketen macht.9 Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer sind jedoch meist polygenetisch – sie werden also von Veränderungen in vielen Genen ausgelöst. Auch die Anzahl von Genen, die mit Intelligenz assoziiert werden, liegt im Bereich von Dutzenden bis Hunderten. Eine Steigerung geistiger Fähigkeiten oder der Schutz vor komplexen Erkrankungen kann also nicht durch den Austausch von ein paar wenigen Genen herbeigezaubert werden.

Hinzu kommt außerdem, dass man nicht nur wissen muss, welche genetischen Veränderungen krank machen, sondern auch die „Genschere“ zu den betroffenen Zellen im Körper transportieren muss. Das kann am besten durch direkte Injektion in das betroffene Gewebe gelingen. Genetisch bedingte Krankheiten des Auges oder der Blutzellen sind aus diesem Grund einfacher zu heilen als die angeborene Form von Diabetes, bei der die Zellen der Bauchspeicheldrüse das Hormon Insulin nicht produzieren. Insgesamt steckt das Feld der Gentherapie immer noch in den Kinderschuhen, gerade wegen der Herausforderung der Lieferung von Genmedikamenten an das Zielgewebe, die weitgehend unabhängig von dem verwendeten Manipulationswerkzeug ist. Voll ausschöpfen lassen sich die Vorteile von CRISPR/Cas9 daher erst, wenn man Samenzellen oder den Embryo in einem frühen Stadium in vitro manipuliert, um möglichst alle Zellen zu erreichen. Diese sogenannte Keimbahntherapie ist ethisch am umstrittensten, weil sie nicht nur ein Risiko für das Ungeborene darstellt, wenn die Therapie misslingt. Vor allem macht sie genetisch optimierte Wunschkinder denkbar.

Hinsichtlich therapeutischer Anwendungen beim noch ungeborenen Menschen besteht heute schon in den allermeisten Fällen die Möglichkeit, durch in vitro Befruchtung und der Auswahl eines gesunden Embryos genetisch bedingte Krankheiten zu verhindern, wenn diese in der Familie oder bei einem Elternteil bereits diagnostiziert sind. CRISPR/Cas9 könnte durch genetische Korrektur kranker Embryos aber die Selektion vermeiden und so eine ethisch unbedenklichere Alternative darstellen. Hierzu müsste die Technik jedoch noch weiter verbessert werden, da die Effizienz derzeit noch zu gering ist.

Sollte Genomeditierung in einem weiteren technischen Evolutionsschritt auch in utero gelingen, also direkt im Mutterleib ohne künstliche Befruchtung, wäre eine unangenehme Hürde, die Prozedur der In-vitro-Fertilisation, abgeschafft. Genetische Tests vor der Geburt bei in vitro befruchteten Embryos eröffnen die Möglichkeit, für oder gegen das Leben des heranwachsenden Babies zu entscheiden, sollten schwerwiegende genetische Defekte vorliegen. CRISPR/Cas9 würde bei einer solchen Diagnose die Hoffnung auf Heilung bedeuten, aber auch das Risiko mit sich bringen, dass die Therapie nicht gelingt und das Baby trotzdem krank zur Welt kommt oder dass eine Genmanipulation an einer falschen Stelle gar weitere Schäden mit sich bringt. Klinische Tests nach ethischen Kriterien für diese Art der Genomeditierung sind quasi unmöglich. Man kann den davon später betroffenen Menschen eben nicht im Mutterleib über die Risiken aufklären, wie das bei einem Test eines Medikaments an Erwachsenen geschieht.

Für Eltern besteht die Gefahr, Hilflosigkeit, Druck und Schuldgefühle angesichts komplexer medizinischer Entscheidungen und der Folgen für ihr Kind zu empfinden. Heute schon müssen sich Frauen vor einem von zwei moralischen Lagern rechtfertigen, wenn sie ein Kind mit einer Erbkrankheit wie Trisomie 21 nicht zur Welt bringen wollen oder wenn sie genau das tun. Die Versuchung, mehr zu korrigieren, als medizinisch gesehen nötig, von der Heilung in die Optimierung zu driften, könnte Begriffe von Krankheit und Normalität weiter verändern. Es besteht bereits ein bedenkliches Maß an Pathologisierung von Verhaltensweisen und der Überbewertung körperlicher Ideale in unserer Gesellschaft. Was bedeutet es für einen Menschen, wenn er/sie von den Eltern nicht einfach gezeugt und angenommen, sondern nach gängigen Idealvorstellungen, in Abhängigkeit von Stand des Wissens und der Technik, genetisch optimiert in die Welt gesetzt wird?

Egal welche Anwendungen technisch möglich und gesellschaftlich akzeptiert sein werden: Im Idealfall sorgen Gesetze dafür, dass nur ethisch vertretbare und sichere Methoden praktiziert werden. Im Fall der Stammzelltherapien, die Gewebe beispielsweise nach Herzinfarkten oder bei degenerativen Hirnerkrankungen erneuern sollen, hinkte die Regulation hinterher, und erst nachdem es Todesfälle durch Behandlungen in privaten Kliniken gab, wurden Zulassungsverfahren für Europa vorgeschrieben.10

Patienten sind oft bereit, im Fall einer tödlichen Krankheit oder eines Kinderwunsches alles zu tun – um die Welt zu reisen, viel Geld auszugeben und Gesetze zu missachten – und so länderspezifische gesetzliche Regelungen auszuhebeln. Eine umfassende Informierung des Patienten wird daher im Falle von CRISPR/Cas9-basierten Therapien essentiell sein, um übertriebene Hoffnungen zu vermeiden und Risiken bewusst zu machen.

Experimente mit CRISPR/Cas9 am Menschen stellen keinen außergewöhnlichen Tabubruch in der Geschichte der Reproduktionsmedizin und auch keine wissenschaftliche Revolution dar. Die technische Evolution der „Genschere“ bringt neue Hoffnung für die Gentherapie; auf dem Weg zu erfolgreichen Anwendungen sind aber noch einige Herausforderungen, nicht nur technische, zu meistern. Auch wenn das Lenken der Evolution des Menschen (noch) eher etwas für Science-Fiction ist**, zwingt CRISPR/Cas9 schon heute Forscher und Gesetzgeber, Ärzte und künftige Eltern und die gesamte Gesellschaft zu Diskussionen und Entscheidungen. Wissen und Erfahrung aus medizinischer Forschung, klinischer Praxis, Recht, Ethik und Gesellschaftswissenschaften, sowie die betroffenen Patienten sind notwendig, um CRISPR/Cas9 im Sinne aller Beteiligten und ohne unerwünschte Nebenwirkungen einzusetzen. Wenn das gelingt, könnte man durchaus von einer kleinen Revolution sprechen.


  1. Puping Liang et al., CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes in Protein Cell 6(5) (Peking: Higher Education Press, 2015), 363–372, http://link.springer.com/article/10.1007/s13238-015-0153-5 (aufgerufen: 24. April 2017).
  2. Manfred Dzieyk, Reproduktionsmedizin - Glück bringende Fortschritte oder unzulässige Eingriffe? in Spektrum online (Heidelberg: Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, 2001), http://www.spektrum.de/lexikon/biologie-kompakt/reproduktionsmedizin-glueck-bringende-fortschritte-oder-unzulaessige-eingriffe/9779 (aufgerufen: 31. März 2017).
  3. Andy Coghlan, Artificial cell designed in lab reveals genes essential to life in New Scientist online (2016), https://www.new-scientist.com/article/2082278-artificial-cell-designed-in-lab-reveals-genes-essential-to-life/ (aufgerufen: 31. März 2017).
  4. Thomas S. Kuhn, The Structure of Scientific Revolutions, (Chicago: The University of Chicago Press, 2012), 37.
  5. Patrick D. Hsu et al., Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering in Cell 157(6) (Cambridge, MA: Cell Press, 2014), 1262–1278.
  6. Abdellah Barakate und Jennifer Stephens, An Overview of CRISPR-Based Tools and Their Improvements: New Opportunities in Understanding Plant-Pathogen Interactions for Better Crop Protection in Frontiers in plant science (Lausanne: Frontiers Research Foundation, 2016), http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fpls.2016.00765/full (aufgerufen: 31. März 2017).
  7. Jennifer A. Doudna und Emmanuelle Charpentier, The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9 in Science 346(6213) (Washington, DC: American Association for the Advancement of Science, 2014), 1258096.
  8. O.A., OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) – An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders (2017), http://www.omim.org (aufgerufen: 31. März 2017).
  9. Holger Dambeck, Wunderknabe trägt Muskel-Gen in Spiegel online (2004), http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/mutation-wunderknabe-traegt-muskel-gen-a-305616.html (aufgerufen: 31. März 2017).
  10. Petra Apfel, Was Stammzellen heute schon können – Therapie zwischen Hoffnung und Scharlatanerie in Fokus online (2017), http://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/zukunftsmedizin/therapie/tid-27203/was-stammzellen-heute-schon-koennen-therapie-zwischen-hoffnung-und-scharlatanerie-stammzellkliniken-verkaufen-hoffnung_aid_814434.html (aufgerufen: 31. März 2017).

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